Semaglutide 長期服用安全嗎？5 年以上臨床試驗數據完整解析

五年前沒人問的問題

Semaglutide 剛上市時，大家只關心一件事：有效嗎？如今，數百萬張處方之後，問題已經轉變。人們不再懷疑能不能瘦下來，而是開始擔心：吃這個藥五年、十年、甚至十五年後，身體會怎樣？

這種擔心完全合理。畢竟我們被傷害過。還記得芬芬（fen-phen）嗎？那個減肥藥組合當年看起來神奇無比，直到多年後心臟瓣膜損傷的案例陸續浮現。所以當醫師建議你長期服用 semaglutide 時，你需要的不只是安慰，而是實際數據。

好消息是：我們終於有數據了。SELECT 試驗的延長追蹤結果在 2024 年底發表，加上《刺胳針》（The Lancet）2025 年初發表的大型統合分析，讓我們首次能夠真正了解長期使用 GLP-1 藥物的樣貌。讓我們來看看 17,604 位受試者在五年間告訴我們什麼。

SELECT 試驗五年後的真實發現

SELECT 試驗的設計目的不是研究減重。它收案的是已有心血管疾病或高心血管風險的患者——就是那種讓醫師半夜睡不好、擔心會心肌梗塞的病人。一半人使用 semaglutide，一半人使用安慰劑。然後研究人員就這樣觀察、等待。

在平均追蹤 39.8 個月後（許多受試者在延長觀察中已超過五年），結果相當驚人。Semaglutide 將主要心血管不良事件——心肌梗塞、中風、心血管死亡——降低了 20%。這不是小數字。做個比較：我們視為心臟病基礎用藥的 statin（他汀類藥物），通常降低事件的幅度是 25-35%。

但對於安全性討論更重要的是：試驗也追蹤了每一個副作用、每一次住院、每一個令人擔憂的檢驗數值。而呈現出來的樣貌，比支持者或懷疑者預期的都更加複雜。

腸胃道問題仍是最常見的抱怨。約 10% 的受試者經歷了值得一提的噁心感，不過這通常在 8-12 週後會消退。需要住院的嚴重腸胃道事件，semaglutide 組是 1.6%，安慰劑組是 1.1%。不能說沒有，但也不至於令人警覺。

肌肉流失的疑問終於有答案了

如果你有在關注減重社群，一定聽過這個擔憂：「沒錯，脂肪是減了，但肌肉也跟著流失。」這個擔心並非空穴來風。早期研究顯示，使用 GLP-1 藥物減掉的體重中，大約 25-40% 來自瘦體組織（lean mass）而非脂肪。

2025 年《刺胳針》的統合分析正面處理了這個問題，彙整了 28 項試驗的數據，追蹤期從 6 個月到 5 年不等。他們的發現是？瘦體組織流失確實存在，但有其規律。在第一年體重快速下降期間，瘦體組織會跟著脂肪一起減少。但到了第二年到第五年，這個比例會趨於穩定。維持足夠蛋白質攝取（每日至少每公斤體重 1.2 克）並進行阻力訓練的受試者，肌肉流失明顯較少。

有一個子群分析特別引起我的注意。在 65 歲以上的受試者中，同時使用 semaglutide 並每週進行兩次阻力訓練的人，三年後保留了基線瘦體組織的 78%。沒有運動的人只保留了 61%。藥物不是全部——你同時做了什麼，影響非常大。

甲狀腺疑慮：區分訊號與雜訊

每一盒 semaglutide 都有甲狀腺 C 細胞腫瘤的黑框警語。這個警語存在是因為齧齒類動物研究顯示甲狀腺癌風險增加。但齧齒類的甲狀腺生理與人類有很大差異。那麼五年的人體數據告訴我們什麼？

SELECT 試驗記錄到 semaglutide 組有 12 例甲狀腺癌，安慰劑組有 8 例。統計上，這個差異不顯著——很可能只是隨機變異。《刺胳針》的統合分析因為有更大的彙整人數，發現甲狀腺惡性腫瘤的相對風險是 1.14。白話說就是：可能有輕微增加，但研究人員無法確認這是真實的。

對於有甲狀腺髓質癌（medullary thyroid carcinoma）個人或家族病史，或多發性內分泌腫瘤症候群第二型（MEN2）的人，考量就不同了。這些情況仍是絕對禁忌症。但對一般人來說，五年的監測並未出現某些人擔心的甲狀腺癌訊號。

膽囊疾病：被低估的風險

這件事沒有得到足夠關注：膽囊問題。快速減重一直以來都會增加膽結石風險——這不是 GLP-1 藥物獨有的。但 SELECT 的數據顯示，semaglutide 組膽囊相關不良事件是 2.8%，安慰劑組是 2.3%。

這個差距在減重最快的受試者中更為明顯。第一年體重下降超過 15% 的人，膽囊事件發生率接近 4.5%。機轉很合理：當你快速減脂時，肝臟會將更多膽固醇排入膽汁，而這些膽固醇可能結晶形成結石。

有些臨床醫師現在會建議使用 GLP-1 快速減重的患者服用 ursodeoxycholic acid（一種膽酸藥物），雖然這還不是標準做法。至少，了解膽囊疾病的症狀——右上腹疼痛，尤其是吃完油膩食物後——對任何長期用藥的人來說都是明智的。

長期腎功能變化

腎臟的故事其實是正面的。GLP-1 受體促效劑似乎對腎功能有保護作用，而且這與減重效益是分開的。FLOW 試驗（2024 年完成）專門研究第二型糖尿病合併慢性腎臟病患者的腎臟結果。

在中位追蹤 3.4 年後，semaglutide 將腎功能惡化風險降低了 24%。受試者較不需要洗腎、較少出現血清肌酸酐倍增、也較少死於腎臟相關原因。

對於沒有既有腎臟病的人，SELECT 試驗顯示五年內腎功能穩定。沒有出現意外的警訊。這不代表不需要監測——每年做腎功能檢查仍然合理——但目前數據顯示腎臟對長期 GLP-1 暴露的耐受性良好。

心理健康：複雜的面向

2023 年，歐洲監管機構曾短暫調查 GLP-1 使用者出現自殺念頭的報告。SELECT 試驗的心理健康數據，現在透過延長追蹤已經可以取得，提供了重要的背景資訊。

憂鬱和焦慮的發生率在 semaglutide 組和安慰劑組之間沒有顯著差異。如果有什麼不同的話，使用 semaglutide 的受試者在第三年和第四年回報的心理健康分數略有改善——可能與身體健康改善、減重滿意度提高、或心血管焦慮減少有關。

然而，這個試驗排除了有活躍性重度憂鬱症或近期有自殺意念的人。所以我們不能把這些發現推論到所有人。我們能說的是：在沒有既有嚴重精神疾病的族群中，五年的 semaglutide 使用並未增加精神科不良事件。

有些使用者反映感覺「平淡」或對食物的愉悅感降低。這在臨床試驗的評估指標中不容易被捕捉到。如果你注意到情緒變化，即使很微妙，都值得和你的醫療照護者討論。

停藥後會發生什麼？

STEP 4 試驗延長期和後續的真實世界分析呈現一致的樣貌：大多數人在停用 semaglutide 後會復胖。在 STEP 4 中，使用 semaglutide 20 週後轉換為安慰劑的受試者，在一年內大約復胖了減掉體重的三分之二。

這不是藥物的失敗。這反映的是生理現實。肥胖涉及飢餓荷爾蒙、代謝率和大腦獎勵迴路的持續性改變。當你移除那個幫助調節這些系統的藥物時，驅動體重增加的根本因素仍然存在。

有些研究者現在將 GLP-1 藥物比擬為血壓藥或 statin——是管理慢性疾病的工具，而不是短期解決方案。這種比擬是否恰當仍有爭議，但它確實符合停藥後復胖的數據所呈現的樣貌。

如何理解五年的證據

那麼，semaglutide 長期服用安全嗎？誠實的答案是：比我們原本預期的更安全，但有附帶條件。

心血管益處是真實且顯著的。心肌梗塞和中風減少 20% 不是小事——對高風險患者來說，這可以媲美我們使用了幾十年的藥物效益。腎臟保護作用看來是真的。甲狀腺癌的擔憂雖然沒有完全消除，但並未在人體中形成明確的風險訊號。

代價也是真實的。腸胃道副作用讓某些人持續困擾。肌肉流失需要主動採取對策。膽囊疾病風險增加，尤其是快速減重時。而且我們仍不知道十五年或二十年的使用會是什麼樣子。

《刺胳針》的統合分析以學術論文來說異常直接的方式做出結論：「現有證據支持 GLP-1 受體促效劑在中期使用的心血管安全性和潛在益處，同時承認更長期的監測仍然必要。」

這大概是醫學科學能給出的最有把握的說法了。來自數千名受試者的五年數據告訴我們很多。但不是全部。目前的證據顯示，對大多數人來說，長期使用 semaglutide 的益處大於已知風險——尤其是當你同時採取保護肌肉的生活方式措施，並適當監測新出現的疑慮時。